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Oct 01, 2023

Abordagens computacionais simplificando a descoberta de medicamentos

Natureza volume 616, páginas

Nature volume 616, páginas 673–685 (2023) Citar este artigo

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A descoberta de medicamentos auxiliada por computador existe há décadas, embora os últimos anos tenham visto uma mudança tectônica em direção à adoção de tecnologias computacionais tanto na academia quanto na indústria farmacêutica. Essa mudança é amplamente definida pela inundação de dados sobre propriedades de ligantes e ligação a alvos terapêuticos e suas estruturas 3D, abundantes capacidades de computação e o advento de bibliotecas virtuais sob demanda de pequenas moléculas semelhantes a drogas em seus bilhões. Aproveitar ao máximo esses recursos requer métodos computacionais rápidos para triagem eficaz de ligantes. Isso inclui triagem virtual baseada em estrutura de espaços químicos em gigascale, facilitada ainda mais por abordagens de triagem iterativas rápidas. Altamente sinérgicos são os desenvolvimentos nas previsões de aprendizado profundo das propriedades do ligante e das atividades do alvo em vez da estrutura do receptor. Aqui revisamos os recentes avanços nas tecnologias de descoberta de ligantes, seu potencial para reformular todo o processo de descoberta e desenvolvimento de medicamentos, bem como os desafios que eles encontram. Também discutimos como a rápida identificação de ligantes altamente diversos, potentes, seletivos e semelhantes a drogas para alvos de proteínas pode democratizar o processo de descoberta de drogas, apresentando novas oportunidades para o desenvolvimento econômico de tratamentos de moléculas pequenas mais seguros e eficazes.

Apesar do incrível progresso nas ciências básicas da vida e na biotecnologia, a descoberta e o desenvolvimento de medicamentos (DDD) permanecem lentos e caros, levando em média aproximadamente 15 anos e aproximadamente US$ 2 bilhões para fabricar um medicamento de molécula pequena1. Embora seja aceito que os estudos clínicos são a parte mais cara do desenvolvimento de cada medicamento, a maioria das oportunidades de economia de tempo e custos reside na descoberta anterior e nos estágios pré-clínicos. Os próprios esforços pré-clínicos respondem por mais de 43% das despesas em produtos farmacêuticos, além do grande financiamento público1, impulsionado pela alta taxa de atrito em todas as etapas, desde a seleção do alvo até a identificação do hit e a otimização de leads para a seleção de candidatos clínicos. Além disso, a alta taxa de falha em ensaios clínicos (atualmente 90%)2 é amplamente explicada por questões enraizadas na descoberta precoce, como validação inadequada do alvo ou propriedades subótimas do ligante. Encontrar maneiras rápidas e acessíveis de descobrir conjuntos mais diversos de sondas químicas de alta qualidade, acertos e pistas com absorção, distribuição, metabolismo, excreção e perfis toxicológicos (ADMET) e farmacocinéticos (PK) ideais nos estágios iniciais da DDD melhoraria os resultados em estudos pré-clínicos e clínicos e facilitar medicamentos mais eficazes, acessíveis e seguros.

O conceito de descoberta de drogas auxiliada por computador3 foi desenvolvido na década de 1970 e popularizado pela revista Fortune em 1981, e desde então passou por vários ciclos de exagero e desilusão4. Houve histórias de sucesso ao longo do caminho5 e, em geral, as abordagens assistidas por computador tornaram-se uma parte integrante, embora modesta, do processo de descoberta de medicamentos6,7. Nos últimos anos, no entanto, vários avanços científicos e tecnológicos resultaram em uma mudança tectônica em direção à adoção de abordagens computacionais como uma força motriz essencial para a descoberta de medicamentos, tanto na academia quanto na indústria. As empresas farmacêuticas e de biotecnologia estão expandindo seus esforços computacionais de descoberta de medicamentos ou contratando seus primeiros químicos computacionais. Numerosas empresas novas e estabelecidas de descoberta de medicamentos levantaram bilhões nos últimos anos com modelos de negócios que dependem fortemente de uma combinação de modelagem molecular baseada em física avançada com aprendizado profundo (DL) e inteligência artificial (IA)8. Embora ainda seja muito cedo para esperar medicamentos aprovados a partir dos mais recentes esforços de descoberta orientados por computador, eles estão produzindo um número crescente de candidatos clínicos, com algumas campanhas reivindicando especificamente tempos de lead-to-lead tão baixos quanto 1 a 2 meses9,10, ou tempo meta-clínica inferior a 1 ano11. Esses são os sinais de uma grande mudança no papel que as abordagens computacionais têm na descoberta de medicamentos ou apenas mais uma rodada do ciclo do hype?