Notícias

Sep 01, 2023

Análise de proteína crítica

Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 350 (2023) Citar este artigo

2211 acessos

10 Altmétrica

Detalhes das métricas

Nos últimos anos, o surgimento da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), como causa da pandemia global da doença de coronavírus (COVID-19), e suas variantes, especialmente aquelas com maior transmissibilidade e substancial evasão imunológica, destacaram a necessidade de desenvolver novas terapêuticas como soluções sustentáveis ​​além da vacinação para combater os coronavírus (CoVs). Além do reconhecimento do receptor e da entrada do vírus, os membros do complexo de replicação/transcrição do SARS-CoV-2 são alvos promissores para o desenvolvimento de antivirais. Aqui, os resíduos de interação que medeiam as interações proteína-proteína (PPIs) de nsp10 com nsp16 e nsp14 foram analisados ​​de forma abrangente, e os mapas de interação dos principais resíduos, energias de interação, redes estruturais e dinâmica foram investigados. Nsp10 estimula a exoribonuclease de nsp14 (ExoN) e a 2'O-metiltransferase de nsp16 (2'O-MTase). Nsp14 ExoN é uma enzima de revisão de RNA que suporta fidelidade de replicação. Nsp16 2'O-MTase é responsável pela conclusão do capping de RNA para garantir replicação e tradução eficientes e escapar do sistema imunológico inato da célula hospedeira. Os resultados da análise dos IBPs propuseram informações cruciais com implicações para o desenvolvimento de medicamentos antivirais SARS-CoV-2. Com base nas interfaces proteína-proteína compartilhadas previstas das interações nsp16-nsp10 e nsp14-nsp10, um conjunto de inibidores de peptídeos de alvo duplo foi projetado. Os peptídeos projetados foram avaliados por docking molecular, análise de interação peptídeo-proteína e cálculos de energia livre e, em seguida, otimizados por mutagênese de saturação in silico. Com base na conservação evolutiva prevista dos resíduos-alvo interagidos entre os CoVs, os peptídeos projetados têm potencial para serem desenvolvidos como inibidores de pan-coronavírus de alvo duplo.

A nova doença de coronavírus humano 2019 (COVID-19), como resultado da infecção pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2)1, causou um grande número de mortes confirmadas em todo o mundo e uma crise econômica global em anos recentes. O SARS-CoV-2 é um betacoronavírus esférico envelopado pertencente à família de vírus de RNA Coronaviridae2. O genoma do SARS-CoV-2 compartilha 96,2%, 79% e 50% de identidade de sequência com o coronavírus de morcego, coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV) e coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV), respectivamente. O surgimento de SARS-CoV-2 e, em seguida, suas variantes, particularmente as variantes preocupantes (VOCs), juntamente com as emergências anteriores de SARS-CoV em 2002–2003 com 8.096 casos e 774 mortes (~ 10% de taxa de mortalidade) e MERS -CoV em 2012 com 1728 casos confirmados e 624 mortes (~ 36% taxa de mortalidade)3 provou que os coronavírus (CoVs) têm sido uma grande ameaça para os seres humanos. A patogenicidade de outros CoVs humanos que causam o resfriado comum também deve ser considerada, principalmente em bebês e crianças4. A entrada acelerada do SARS-CoV-2 nas células hospedeiras, comparável a outros CoVs5, e o advento da variante Omicron (B.1.1.529) com maior transmissibilidade (3,2 vezes maior que Delta) e substancial evasão imunológica6, bem como sua recente sublinhagens emergentes, como BA.4 e BA.5, a eficácia das vacinas existentes foi diminuída, promovendo assim reinfecções e evasão vacinal7. Portanto, as vacinas e terapêuticas iniciais para COVID-19 não poderiam ser soluções prolongadas. Assim, além de desenvolver tecnologias de diagnóstico e vigilância para SARS-CoV-28,9,10, é imperativo desenvolver novas terapêuticas para combater CoVs como soluções sustentáveis.

Os quadros de leitura aberta (ORFs) 1a/b são os maiores ORFs no genoma do SARS-CoV-2. Essas ORFs estão localizadas na extremidade 5' do genoma e codificam dois precursores de poliproteína replicase muito grandes, pp1a e pp1ab, que são clivados pós-traducionalmente por proteases virais em 16 proteínas não estruturais (nsps)11 (Fig. S1). Nsp12, nsp13, nsp16, nsp14, nsp10, nsp7 e nsp8 são membros essenciais do complexo de replicação e transcrição (RTC) SARS-CoV-2, que é responsável pela sobrevivência, evolução e propagação viral. O RTC promove a replicação, transcrição, revisão e capping do RNA por meio da montagem complexa de interações nsp-nsp e nsp-RNA viral11,12,13,14.